決勝的力量，在靜謐中積蓄

——科學(xué)家在核心關(guān)鍵領(lǐng)域與新冠病毒“賽跑”的故事

光明日報記者 鄧暉 陳海波 唐芊爾 楊舒 袁于飛

從某種角度說，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、清華大學(xué)生命學(xué)院教授王新泉所做的工作，也是離新冠病毒最“近”的一種。

這是一種對源頭的追溯：“戰(zhàn)場”，是生命的最小單位，細(xì)胞；要破譯的，是病毒如何打開人體的“大門”、進(jìn)入細(xì)胞。這至關(guān)重要的“第一步”，讓“狡猾的敵人”得以接管細(xì)胞、復(fù)制出“子孫萬代”，進(jìn)而攻陷人類的肺、腎、心臟組織，甚至導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴，循環(huán)衰竭。

而戰(zhàn)勝病毒的關(guān)鍵，也恰恰藏在這個最初始的攻擊動作中——只有看清了“敵人”的樣子、搞明白它的進(jìn)攻路線，才能知道怎么“揪住”它、對付它。科學(xué)研究環(huán)環(huán)相扣，科研人員步步接力。

和許多科學(xué)家一樣，王新泉的所有研究，都需要在封閉、靜謐的實(shí)驗(yàn)空間中完成。從基因序列、構(gòu)建克隆、培養(yǎng)細(xì)胞，到表達(dá)、純化蛋白、驗(yàn)證結(jié)果，容不得半點(diǎn)疏漏，每個步驟甚至要重復(fù)幾十、上百遍。王新泉非常熟悉這些操作，也習(xí)慣于和病毒“賽跑”。可這一次，他們本就高速運(yùn)轉(zhuǎn)的團(tuán)隊還是不停提速、再提速，“要在最需要的時候，爭分奪秒把精準(zhǔn)的‘靶標(biāo)’呈現(xiàn)出來。”

“人類同疾病較量最有力的武器就是科學(xué)技術(shù)，人類戰(zhàn)勝大災(zāi)大疫離不開科學(xué)發(fā)展和技術(shù)創(chuàng)新。”3月2日，習(xí)近平總書記在北京考察新冠肺炎防控科研攻關(guān)工作，為更好運(yùn)用科學(xué)力量打贏這場沒有硝煙的戰(zhàn)爭指明了方向。

在這場新冠肺炎的全民阻擊戰(zhàn)中，科研，是一條靜悄悄的戰(zhàn)線，也是取得勝利至關(guān)重要的一環(huán)。與時間賽跑，同病魔較量，他們堅持向科學(xué)要答案、要方法，在靜謐中積蓄著決勝的力量，也昭示著科研工作者的初心與使命。

　　看清“敵人”的樣子

　　科研日志：

從1月上旬開始，我們兩個團(tuán)隊就在跟新冠病毒“死磕”，首先要搞清楚病毒怎么入侵人體的。我們一直從事新發(fā)突發(fā)傳染病的研究，時刻有一種緊迫感。對我們這些做科研的人來講，如果有一天成果能夠提供給更多一線的醫(yī)務(wù)人員，真正起到一些預(yù)防、治療的作用，那我們今天的貢獻(xiàn)才有價值，那種感受才是真正“給力”的。

——清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授張林琦、生命學(xué)院教授王新泉

王新泉和張林琦在找一把“鑰匙”。這個“鑰匙”將打開一扇“門”，告訴我們病毒如何入侵我們的身體，我們又將如何將它拒之門外。

“病毒脫離開細(xì)胞后生存能力非常有限，進(jìn)入細(xì)胞才能進(jìn)行復(fù)制。了解病毒如何進(jìn)入人體細(xì)胞，就好比知道了新冠病毒打開‘人體房子’的‘門’和‘鑰匙’在哪里，才能在這個基礎(chǔ)上研發(fā)阻斷機(jī)制，找到疫苗和藥物研發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，‘打擊方案’才能更精準(zhǔn)。”張林琦告訴記者。

兩位科學(xué)家對病毒并不陌生。這對好友同時回國任教，一個擅長結(jié)構(gòu)研究，一個偏重功能研發(fā)，并肩“狙擊”過埃博拉病毒、寨卡病毒、中東呼吸道冠狀病毒、禽流感病毒等新發(fā)突發(fā)高致病性病毒，在病毒基因、蛋白、抗體、疫苗等研究領(lǐng)域多有合作。

可面對新冠病毒，這個從未見過的“狡猾敵人”，他們有著前所未有的緊迫與焦灼。“與SARS病毒相比，這次新冠病毒傳播速度快、能力強(qiáng)。說明這個病毒跨種傳播時，更適應(yīng)在人體進(jìn)行復(fù)制，這值得警惕。”張林琦說：“可我們一直在追著病毒跑，一直在被動挨打。”

他們決定主動出擊，先看清“敵人”的樣子。

42天，清華大學(xué)西北角，醫(yī)學(xué)院的三層大樓里，兩間晝夜不歇的實(shí)驗(yàn)室記錄下他們和新冠病毒“賽跑”的歷程——

1月11日，復(fù)旦大學(xué)張永振團(tuán)隊公布首個新型冠狀病毒基因序列，兩個研究組迅速集結(jié)，進(jìn)行“作戰(zhàn)安排”；

1月18日，拿到合成好的基因片段。團(tuán)隊開始馬不停蹄地進(jìn)行昆蟲病毒包裝、純化、表達(dá)蛋白、開始晶體生長。2月初，拿到第一批晶體，可質(zhì)量卻不夠理想。只得繼續(xù)優(yōu)化，又一個緊張的生長周期過去，終于拿到質(zhì)量比較好的晶體。此時，已是2月15日。

2月17日，珍貴的晶體被連夜送抵上海光源進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，拿到結(jié)果后兩個團(tuán)隊開始分析數(shù)據(jù)、撰寫文章并投稿。

2月21日凌晨，這篇文章在論文預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv在線發(fā)表。它展現(xiàn)了新冠病毒入侵人體瞬間與人體細(xì)胞復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，剖析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)域與人類受體的晶體結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確定位出二者的相互作用位點(diǎn)，也就是說，歷經(jīng)42天的緊張攻關(guān)，新冠病毒入侵人體的“門”和“鑰匙”找到了！

“幸運(yùn)！”兩位科學(xué)家如此形容這42天快速攻關(guān)的歷程。這份“幸運(yùn)”，源自這對老友10年來形成的默契和以往成果的積累，“總是三言兩語就能達(dá)成共識”，也生發(fā)于團(tuán)隊夜以繼日、爭分奪秒中。

蘭君是王新泉的博士生。今年春節(jié)，留守校內(nèi)的他過了第一個“沒有回家、沒有年夜飯”的春節(jié)。42天里，這個“90后”只在除夕晚上“給自己放了個假”，晚上七點(diǎn)多離開實(shí)驗(yàn)室，回宿舍看了臺春節(jié)晚會。

分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果、策劃下一個實(shí)驗(yàn)、與學(xué)生討論、和合作伙伴開電話會議、聯(lián)系一線老師以及科研單位溝通、反饋信息……這段日子，張林琦的腦子里“除了新冠就是新冠”：“都不知道白天黑夜，躺下來想的事大多都和新冠病毒有關(guān)。因?yàn)楹芏嗉?xì)節(jié)需要反復(fù)推敲，或者根據(jù)別人的結(jié)果來反證我的結(jié)果是不是對。”

在這“關(guān)鍵一步”上和病毒“賽跑”的，還有其他頂尖科研團(tuán)隊——西湖大學(xué)的周強(qiáng)團(tuán)隊，成功解析了新冠病毒細(xì)胞受體ACE2全長蛋白與刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)域復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，中國科學(xué)院微生物研究所研究員齊建勛團(tuán)隊則揭示了新冠病毒S蛋白如何與受體ACE2在原子層面相互作用。

開放、共享，成為這些科學(xué)家面對新冠病毒時共同的態(tài)度：為了最快速度共享成果，他們把文章投向預(yù)印本網(wǎng)站；在介紹自己成果時，三個團(tuán)隊都附上了其他兩個團(tuán)隊的工作進(jìn)展介紹；他們還第一時間將復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)公開，供研究人員下載。

王新泉覺得，這種和同行并肩攜手的“賽跑”特別“值得慶幸”：“這些工作相互印證，相互支持，為我們進(jìn)一步理解病毒的感染機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。”

他認(rèn)為自己能做的，就是“把成果快一點(diǎn)、再快一點(diǎn)做出來、分享出去”，“對搞定這個病毒，研發(fā)出相應(yīng)的抗體和疫苗，我們充滿了信心。”

　　“揪出”狡猾的病毒

　　科研日志：

科研需要攻關(guān)，更需要合作。如果沒有產(chǎn)學(xué)研用一體化的團(tuán)隊，我們不會在短短一個月內(nèi)就到了臨床應(yīng)用。在這個過程中，我最深刻的體會，是我們的老師、科學(xué)家服務(wù)社會的意識很強(qiáng)，真正“把論文寫在祖國的大地上”，以實(shí)用的東西解決實(shí)際問題。我對我的學(xué)生想做的項目也是這么要求的：多、快、好、省，你的項目滿不滿足這4個字？不滿足的話就去改進(jìn)。

——中國工程院院士、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系講席教授、生物芯片北京國家工程研究中心主任程京

幾乎與王新泉、張林琦同時開始這場“賽跑”的，還有中國工程院院士、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系講席教授、生物芯片北京國家工程研究中心主任程京。

他的“戰(zhàn)場”，瞄準(zhǔn)的是一線醫(yī)院擁擠的看診人群隱含的風(fēng)險。他要做的，就是要在新冠病毒入侵人體之后“揪出敵人”。

這個動作，越早越好、越快越好、越準(zhǔn)越好——一項對8274名新冠病毒密切接觸者的調(diào)查顯示，在316例患者中，5.8%的新冠病毒感染者（104例）和18.4%的非新冠病毒感染者（212例）發(fā)生了合并感染。而此前，國家藥監(jiān)局應(yīng)急批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的新型冠狀病毒核酸檢測產(chǎn)品，均為針對新冠病毒的單一指標(biāo)檢測試劑，只能區(qū)分正常人和新型冠狀病毒感染者。

這曾一度令國家衛(wèi)健委高級別專家組組長鐘南山院士憂心不已：“需要解決兩個問題，一是正常人和病人分開，二是新冠肺炎病人和流感病人分開。如果老是混在一起，人傳人的問題就不能解決，臨床一線急需快速鑒別新冠病毒和流感病毒的芯片技術(shù)。”1月底，他就跟老友程京交流過這個觀點(diǎn)。2月18日，在答記者問時，鐘院士再度強(qiáng)調(diào)：這，很迫切。

僅僅5天后，程京就給鐘南山送來了一個好消息。2月23日，遠(yuǎn)程會診中，他將“喜訊”與一線醫(yī)務(wù)人員分享：一種用于鑒別流感、新冠肺炎和副流感的芯片檢測系統(tǒng)已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

“只需采集患者的口、咽拭子等分泌物樣本，1.5小時便可檢測包括新冠病毒在內(nèi)的6項呼吸道病毒核酸檢測芯片試劑盒獲批”，話題以火箭般的速度沖上熱搜。這意味著，真正的有效排查得以實(shí)現(xiàn)，寶貴的救治資源不再積壓在篩查，而是可以集中投向患者救治中。

這背后，是程京團(tuán)隊從年前就開始的集中攻關(guān)。他“指揮”的，是一支產(chǎn)學(xué)研用一體化的“精銳部隊”。17年前，他們就成功研制了中國首張專門用于SARS病毒檢測的基因芯片。

“只有前沿科技和工程轉(zhuǎn)化相結(jié)合，才能夠真正派上用場”，這支隊伍中，清華負(fù)責(zé)基礎(chǔ)研發(fā)，博奧生物負(fù)責(zé)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化，很多清華師生干脆住到了博奧，夜以繼日地攻關(guān)。項目還得到了很多醫(yī)院的支持，由于當(dāng)時不具備開展臨床試驗(yàn)的條件，北京佑安醫(yī)院院長金榮華積極協(xié)調(diào)場地，緊急搭建臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，購買材料、搭建完成2間實(shí)驗(yàn)室、運(yùn)輸設(shè)備、實(shí)驗(yàn)室開展臨床試驗(yàn)，僅用了16個小時。

從年前開始，程京就很久沒有好好休息了。記者對他的團(tuán)隊電話采訪當(dāng)天，他與團(tuán)隊成員在實(shí)驗(yàn)室持續(xù)奮戰(zhàn)到深夜。“稍微瞇了兩三個小時”，第二天一早又趕去開會。助手告訴記者，已經(jīng)很長時間了，一碗泡面一包榨菜就是他的晚餐，行李箱一直帶在身邊，準(zhǔn)備隨時奔赴前線。

“9：30—4：00，2020年第一次上班上那么久。不怕，我們是在創(chuàng)造歷史！”一位博奧生物工作人員的朋友圈里，也透露出滿滿的干勁。照片上，凌晨的博奧大樓燈火通明，她打出了三個調(diào)皮的笑臉，“成就感遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于饑餓感”。

披掛上戰(zhàn)場的，還有65歲的西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科教授郭佑民。

CT，是這次阻擊戰(zhàn)中“識別”敵人的另一“利器”。按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版修正版）》，湖北省增加了“臨床診斷病例”分類，對疑似病例具有肺炎影像學(xué)特征者，確定為臨床診斷病例，讓患者及早按照確診病例相關(guān)要求接受規(guī)范治療，進(jìn)一步提高救治成功率。

但這相當(dāng)考量“眼力”：影像診斷過程中，每位患者的CT檢查多達(dá)幾百幅甚至上千幅，單靠影像診斷醫(yī)師從龐雜的圖像特征中篩選出新冠肺炎所具有的特征，不僅要求醫(yī)師具備肺炎診斷與鑒別診斷的經(jīng)驗(yàn)，還需要相當(dāng)?shù)挠^察時間，嚴(yán)重影響病例篩查效率。

如何能讓更多醫(yī)生了解新冠肺炎的CT表現(xiàn)特征、對新冠肺炎作出更為準(zhǔn)確的診斷？疫情暴發(fā)以來，郭佑民一直在思考：“我覺得自己有責(zé)任、有義務(wù)，讓全國同行了解這個病的影像學(xué)表現(xiàn)特點(diǎn)，以便于在影像學(xué)上給出明確的診斷結(jié)論，協(xié)助臨床加快診療過程。”

白天會診，晚上科研，一直工作到凌晨兩三點(diǎn)，郭佑民帶領(lǐng)團(tuán)隊攻堅克難。短短半個多月，一套新冠肺炎肺部感染智能輔助診斷系統(tǒng)上線了。

團(tuán)隊的金晨望教授告訴記者：“利用AI技術(shù)，依托專家訓(xùn)練，人工智能結(jié)合傳統(tǒng)的計算機(jī)視覺技術(shù)，對新冠肺炎患者肺部病變區(qū)域進(jìn)行分割、計算，可以同時獲取病變區(qū)域的體積、密度、磨玻璃成分等定量參數(shù)，尤其是對于患者隨訪的數(shù)據(jù)，精準(zhǔn)定位病灶位置、大小，方便比較病變的消長，能夠輔助臨床醫(yī)生對新冠肺炎進(jìn)行快速診斷，并能提供智能診斷報告。”

郭佑民說，新冠肺炎輔助診斷系統(tǒng)將對全國同行免費(fèi)開放：“在國家危難之際，作為一名知識分子應(yīng)該有責(zé)任、有擔(dān)當(dāng)！”

　　挑選“精英部隊”出擊

　　科研日志：

我們團(tuán)隊這兩年做MERS（中東呼吸綜合征）疫苗，在疫苗設(shè)計過程中取得了一些好的結(jié)果。新冠病毒來了以后，我們很快把這個策略和方法用在新冠病毒疫苗的設(shè)計上。這次疫苗研發(fā)過程是不尋常的。過去我們是“串聯(lián)”的工作方式，比如一個試驗(yàn)結(jié)束，看看結(jié)果后再進(jìn)行第二個試驗(yàn)。現(xiàn)在我們把這樣的周期變成“并聯(lián)”的方式，很多試驗(yàn)在同步推進(jìn)，爭取疫苗早日上市。

——中國科學(xué)院微生物研究所研究員嚴(yán)景華

病毒被揪出，拿什么降伏它？

在每一次疾病面前，我們都期待“藥到病除”。對于那些還未被病毒俘獲的人而言，我們期待擁有疫苗讓病毒無法入侵；對于那些正遭受病毒折磨的患者而言，我們期待可以用藥物來殺死身上的病毒。

天花、霍亂、鼠疫……這些曾經(jīng)在人類歷史上如惡魔一般存在的名字，因?yàn)橐呙缍絹碓缴俦惶峒啊Ｈ缃瘢覀円蚕Ｍ羞@樣的武器，讓新冠病毒及其感染的肺炎從我們面前消失。

1月20日，嚴(yán)景華團(tuán)隊拿到新冠病毒的基因，隨即開始了重組蛋白疫苗的研發(fā)。此后，他們的工作時間“不是以天來計算，而是以小時在往前推”。

他們知道，“疫苗是對健康人群使用，安全性和有效性要經(jīng)過充分的動物試驗(yàn)驗(yàn)證和小范圍人群驗(yàn)證。即便這些走得快一點(diǎn)，安全評估時間也要一年半載。”但是，疫情不等人。

與嚴(yán)景華一樣，張林琦也在“奔跑”。他的團(tuán)隊“從春節(jié)這個事發(fā)生之后，一直就沒有休息”。他們希望能夠盡快找到一些“抗病毒非常強(qiáng)的抗體和免疫反應(yīng)”，指導(dǎo)疫苗研發(fā)。

“當(dāng)病毒進(jìn)入體內(nèi)之后，人體肯定會有很多的免疫反應(yīng)。這些免疫反應(yīng)中，哪個是最核心的？就比如一群部隊里，哪個是精英部隊，我們需要把精英部隊挑出來。”張林琦如此描述自己的工作。

他們都在連軸轉(zhuǎn)。嚴(yán)景華團(tuán)隊是將“串聯(lián)”變成“并聯(lián)”，很多試驗(yàn)同步推進(jìn)。張林琦團(tuán)隊是“這個實(shí)驗(yàn)今天能做的一定要做完，多晚都要做完”。

在嚴(yán)景華、張林琦之外，還有更多科研團(tuán)隊在同步開展疫苗研發(fā)。他們有著不同的技術(shù)路線，滅活疫苗、重組基因工程疫苗、核酸疫苗（包括mRNA疫苗和DNA疫苗）、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗……但有著同樣的決心和速度。

與此同時，另外一群人也在努力著。他們離那些正遭受病毒折磨的患者或許更近，對于焦慮和擔(dān)憂或許更感同身受。

新冠肺炎是病毒性疾病，最有效的治療就是把病毒殺死。但是，要在短時間內(nèi)研發(fā)出有效的抗病毒藥物，幾乎不可能。“一個新藥大概要經(jīng)歷10年時間才能從想象走向成藥。”中國科學(xué)院院士周琪坦言。

要在疫情防控時期有藥可用，只能把眼光投向“老藥”——已經(jīng)上市或者正在臨床研究的藥物，即“老藥新用”。但要從數(shù)以萬計的現(xiàn)有藥物中，尋找出對新冠肺炎有效的那一個，或那幾個，如同大海撈針。

這組群像，是無數(shù)科研人員的身影。我們組織全國科技力量，層層篩選：

70000——科研人員根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)代藥物理論，要從7萬多個藥品或化合物中，尋找出可能對新冠肺炎有效的候選藥物。

5000——他們利用計算機(jī)模擬篩選、體外酶活性測試等方法，從7萬多個中篩選出5000個可能有效的候選藥物。

100——這次是在普通冠狀病毒感染的細(xì)胞水平上進(jìn)一步篩選，對候選藥物進(jìn)行體外抗病毒實(shí)驗(yàn)，選出了100個左右的藥物。

幾個——科研人員對上述100個左右藥物在體內(nèi)開展新型冠狀病毒的活性實(shí)驗(yàn)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選出了磷酸氯喹、倫地西韋、法匹拉韋等幾個藥物。

當(dāng)然，這些只是開始。藥物篩選之后還需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證，在確保安全性的前提下，驗(yàn)證藥物對新冠肺炎的有效性。這是一個更加漫長和艱難的過程。周琪院士的話或許能代表許多科研人員此時的心聲：

“如果問（藥物研發(fā)）最艱難的步驟在哪兒？我覺得是，當(dāng)我們確定那些可能有效的老藥來拓展適應(yīng)癥的時候，當(dāng)我們找到潛在的化合物完成細(xì)胞水平評價走向動物模型評價的時候，當(dāng)我們對一些已經(jīng)看起來部分有效的、針對臨床可能起到積極作用的藥物的時候，我們亟待一個更加科學(xué)的判斷，以更加忘我的精神讓這些藥物、讓這些治療手段盡快通過安全性和有效性評價，走上臨床救治一線。”

他們不會止步。張林琦正在與醫(yī)院合作，攻關(guān)單克隆抗體等先進(jìn)治療方式，提升重癥、危重癥救治水平；程京的目光已投向可能發(fā)生的下一次疫情，致力于構(gòu)建一種疫情智慧監(jiān)控天網(wǎng)，從源頭上杜絕瞞報、遲報，不留一處死角。

他們會面臨更大的困難，但這些困難早就在他們的預(yù)料之中。對于他們來說，這正是他們的光輝時刻。

“病鶴依床思展翅，老驥伏櫪想追風(fēng)”，當(dāng)90歲的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所研究員趙玫得知所里的同事們正在為新冠肺炎開展研發(fā)攻關(guān)時，早已退居二線的她按捺不住，寫下如此詩句，“我也希望去做些什么”。

“朔雪飄飛落滿襟，疫病彌漫亂人心。功名恥計結(jié)晶數(shù)，直斬流毒報國恩”，這是90后的蘭君在科研攻關(guān)之余，寫下的誓言。

一個90歲，一群90后，讓我們看到了科研人員的初心和決心、傳承和未來。

《光明日報》（ 2020年03月05日 01版）

[責(zé)任編輯：楊凡、費(fèi)燕妮]

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